一、平面布局設(shè)計(jì)
細(xì)胞治療產(chǎn)品的 GMP 生產(chǎn)廠房應(yīng)根據(jù)工藝的不同設(shè)置相應(yīng)的功能區(qū)，功能區(qū)包括但不限于質(zhì)粒載體生產(chǎn)區(qū)、病毒載體生產(chǎn)區(qū)、細(xì)胞終產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)、貯存區(qū)、輔助設(shè)施區(qū)等。各功能區(qū)應(yīng)有明確的功能要求和獨(dú)立的空間、設(shè)施和設(shè)備。GMP 對(duì)廠房布局和設(shè)計(jì)的要求是最大限度地避免污染、交叉污染以及差錯(cuò)。
1、生產(chǎn)區(qū)
1.1、質(zhì)粒載體生產(chǎn)區(qū)
生產(chǎn)區(qū)細(xì)分為菌種接種區(qū)、發(fā)酵、粗純區(qū)和精純、灌裝區(qū)三個(gè)區(qū)域。各個(gè)區(qū)域的人物流獨(dú)立設(shè)置，發(fā)酵區(qū)的廢棄物需要通過(guò)高壓滅菌柜滅活后方可廢棄。如果發(fā)酵區(qū)和純化、灌裝區(qū)設(shè)計(jì)為一個(gè)生產(chǎn)區(qū)時(shí)，宜為雙走道單向流設(shè)計(jì)，廢棄物通過(guò)污物退出通道經(jīng)過(guò)高壓滅菌柜滅活后傳出。生產(chǎn)區(qū)細(xì)分為無(wú)毒區(qū)（細(xì)胞復(fù)蘇、細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增）和有毒區(qū)（轉(zhuǎn)染、純化、濃縮等）兩個(gè)區(qū)域。各個(gè)區(qū)域的人物流獨(dú)立設(shè)置，有毒區(qū)的廢棄物需要通過(guò)高壓滅菌柜滅活后方可廢棄。有毒區(qū)宜為雙走道單向流設(shè)計(jì)，廢棄物通過(guò)污物退出通道經(jīng)過(guò)高壓滅菌柜滅活后傳出。
1.2、細(xì)胞終產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)
細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)全過(guò)程均不可除菌過(guò)濾且為無(wú)菌環(huán)境，非密閉工藝條件下和密閉工藝條件下生產(chǎn)區(qū)布局設(shè)計(jì)不同，非密閉工藝條件。如果生產(chǎn)操作過(guò)程中為非密閉操作，須為雙走道單向流設(shè)計(jì)，高風(fēng)險(xiǎn)核心操作區(qū)（細(xì)胞培養(yǎng)和灌裝）采取嵌入式設(shè)計(jì)，操作人員經(jīng)過(guò)更衣，物品經(jīng)過(guò)必要的清潔滅菌后從潔凈走廊進(jìn)入核心操作間，操作完成后，人員從操作間通過(guò)退出走廊到退更房間退出，廢棄物通過(guò)退出走廊經(jīng)過(guò)高壓滅菌柜滅活后傳出。成品通過(guò)成品通道傳出。密閉工藝條件。如果生產(chǎn)操作過(guò)程中為密閉工藝或在隔離器里面操作，可設(shè)計(jì)為單走道形式。
2、質(zhì)量控制區(qū)
細(xì)胞治療產(chǎn)品通常比常規(guī)藥物質(zhì)檢項(xiàng)目多出很多，質(zhì)控區(qū)設(shè)計(jì)時(shí)，首先，要從空間上滿足實(shí)際同時(shí)生產(chǎn)的最大產(chǎn)能要求，同時(shí)，平面布局還應(yīng)遵循防止污染和交叉污染以及生物安全的風(fēng)險(xiǎn)要素進(jìn)行合理規(guī)劃設(shè)計(jì)。質(zhì)控區(qū)一般設(shè)置化學(xué)實(shí)驗(yàn)區(qū)、微生物實(shí)驗(yàn)區(qū)和生物檢定實(shí)驗(yàn)區(qū)等主要區(qū)域及配套的樣品接收 / 分發(fā)室、留樣室、穩(wěn)定性室、試劑室等輔助用室。各分區(qū)合理布局，不相互干擾，預(yù)防交叉污染。
2.1、化學(xué)實(shí)驗(yàn)室區(qū)。設(shè)置儀器分析室、理化室、高溫室、天平室、標(biāo)準(zhǔn)溶液室、準(zhǔn)備室等主要功能區(qū)域用以滿足樣品化學(xué)指標(biāo)的分析檢驗(yàn)工作。
2.2、微生物實(shí)驗(yàn)區(qū)。設(shè)置獨(dú)立的微生物限度檢測(cè)室、無(wú)菌檢查室、內(nèi)毒素檢查室、支原體檢查室、陽(yáng)性菌室五大功能區(qū)域及菌種室、培養(yǎng)室、準(zhǔn)備室、滅菌室、試劑室等輔助用室，各功能區(qū)域各自獨(dú)立并進(jìn)行物理隔斷，五大功能區(qū)域各自使用獨(dú)立的人流、物流及空調(diào)系統(tǒng)。
2.3、生物檢定實(shí)驗(yàn)區(qū)。設(shè)置獨(dú)立的 PCR 檢測(cè)室、細(xì)胞檢測(cè)室、常規(guī)生物鑒定室三大主要功能區(qū)域以及配套的準(zhǔn)備室、試劑室等輔助用室，各功能區(qū)域各自獨(dú)立并進(jìn)行物理隔斷，PCR 檢測(cè)室需使用獨(dú)立的人流、物流及空調(diào)系統(tǒng)。
3、貯存區(qū)
貯存區(qū)設(shè)置足夠的空間確保有序存放待檢、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、取樣區(qū)、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品等各類物料和產(chǎn)品等。含有傳染性疾病病原體的供體材料和細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)有單獨(dú)的隔離區(qū)域予以貯存，與其他倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)分開，且采用獨(dú)立的儲(chǔ)存設(shè)備，相應(yīng)的隔離區(qū)和儲(chǔ)存設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明顯標(biāo)識(shí)。
4、輔助設(shè)施區(qū)
主要包含空調(diào)系統(tǒng)、潔凈氣體系統(tǒng)、純化水、注射用水系統(tǒng)、配電系統(tǒng)、空壓系統(tǒng)等。
二、空調(diào)系統(tǒng)設(shè)計(jì)
1、生產(chǎn)操作環(huán)境的潔凈度級(jí)別。質(zhì)粒和病毒載體最終產(chǎn)品為可經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾的無(wú)菌產(chǎn)品，最后的除菌過(guò)濾和灌裝需要在 C+ISOLATOR 或者 B+A 的環(huán)境下進(jìn)行，質(zhì)粒的發(fā)酵區(qū)（密閉罐）和細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增（密閉設(shè)備）可以在 D 級(jí)環(huán)境下，質(zhì)粒純化區(qū)和病毒的有毒區(qū)需要在C 級(jí)環(huán)境下。細(xì)胞的制備全過(guò)程均不可除菌過(guò)濾，細(xì)胞制備間需要在 C+ISOLATOR 或者 B+A 的環(huán)境下進(jìn)行，其余房間為 C 級(jí)。
2、房間壓差及氣流方向。潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于 10 帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間，也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/span>
3、空調(diào)系統(tǒng)劃分及回排風(fēng)設(shè)計(jì)。①細(xì)胞治療產(chǎn)品、病毒載體和質(zhì)粒的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)分別在各自獨(dú)立的生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并配備獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。②含有傳染性疾病病原體的供體材料，其生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)在獨(dú)立的專用生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行，并采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)，保持相對(duì)負(fù)壓。③每個(gè)細(xì)胞操作間設(shè)置獨(dú)立一套獨(dú)立的凈化空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，房間可適當(dāng)回風(fēng)設(shè)計(jì)。制備完一人份細(xì)胞治療產(chǎn)品后，需要對(duì)空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行徹底消毒滅菌等操作后，經(jīng)驗(yàn)證無(wú)殘留后才能進(jìn)行下一人份細(xì)胞的制備。④當(dāng)多個(gè)細(xì)胞操作間共用一套凈化空調(diào)系統(tǒng)時(shí)，房間設(shè)計(jì)排風(fēng)。⑤高風(fēng)險(xiǎn)生物陽(yáng)性區(qū)的排風(fēng)，應(yīng)經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器處理后，排至室外。
三、公用設(shè)施系統(tǒng)設(shè)計(jì)
1、潔凈公用設(shè)施系統(tǒng)。
純化水系統(tǒng)：主要用于潔凈服的清洗、生產(chǎn)用工器具的清洗、潔具的清洗及潔凈區(qū)人員洗手等。注射用水系統(tǒng)：細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中，由于與產(chǎn)品接觸的容器和材料多為一次性無(wú)菌材料，因此，注射用水用量較少，也可采用直接外購(gòu)注射用水的方式。純蒸汽系統(tǒng)：主要用于 B 級(jí)生產(chǎn)區(qū)工器具及無(wú)菌潔凈服的滅菌。CO2 氣體系統(tǒng)：主要為 CO2 培養(yǎng)箱提供氣源。車間設(shè)氣瓶間，通過(guò)匯流排調(diào)壓后管道輸送到 CO2 培養(yǎng)箱。
2、非潔凈公用設(shè)施系統(tǒng)。
空調(diào)用冷凍水、蒸汽系統(tǒng)：為潔凈空調(diào)系統(tǒng)系統(tǒng)冷熱源，控制潔凈區(qū)的溫濕度。壓縮空氣系統(tǒng)主要用于部分氣動(dòng)閥門的動(dòng)力。配電系統(tǒng)：質(zhì)粒載體、病毒載體和 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中用到低溫冰箱和冰柜等，為了防止斷電影響產(chǎn)品的質(zhì)量，需要為影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵設(shè)備提供UPS 電源。
四、設(shè)備
1、生物安全柜。細(xì)胞治療產(chǎn)品在非密閉工藝下生產(chǎn)中會(huì)使用到很多生物安全柜，根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程中涉及病毒或菌種的特性確定生物安全柜的等級(jí)，一般選用Ⅱ級(jí) A2 或 B2 型。
2、隔離器。隔離器的組成根據(jù)細(xì)胞治療產(chǎn)品的工藝需要設(shè)置，一般包括傳遞艙、操作艙、觀察艙、培養(yǎng)艙等功能艙體。艙體內(nèi)設(shè) A 級(jí)層流，頂送底回氣流模型設(shè)計(jì)，集成 VHP 干法滅菌技術(shù)，安裝在線塵埃粒子、浮游菌采樣系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)操作艙內(nèi) A 級(jí)環(huán)境，在全程無(wú)菌保證的環(huán)境下實(shí)現(xiàn)細(xì)胞分離、提取、激活、取樣、培養(yǎng)、換液、觀察收集等操作。
3、細(xì)胞培養(yǎng)設(shè)備。搖瓶是微生物和細(xì)胞培養(yǎng)的主要工具，但隨著現(xiàn)代生物科學(xué)研究的不斷發(fā)展，細(xì)胞搖瓶培養(yǎng)已不能滿足商業(yè)化生產(chǎn)的需求，所以使用生物反應(yīng)器進(jìn)行細(xì)胞規(guī)模化擴(kuò)增開始逐漸成為解決這一問(wèn)題的主要方式。生物反應(yīng)器主要有以下幾個(gè)優(yōu)勢(shì)：①細(xì)胞產(chǎn)量高，可以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞密度數(shù)量級(jí)；②可以準(zhǔn)確地進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)的控制并實(shí)時(shí)監(jiān)控記錄細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程，便于數(shù)據(jù)追溯；③密閉體系，可與上下游細(xì)胞處理系統(tǒng)無(wú)菌對(duì)接，確保安全有效，質(zhì)量可控。
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